SSRIs
- 阻断大部分5-HT和部分NA或DA重吸收
三氯乙酸
- 非特异性阻止MA吸收
- 突触前阻断单胺转运蛋白，以防止突触间隙中的单胺突触前再摄取。
- 阻断NE，有时阻断5-HT
分类：
- 地西ze
- 二苯并环庚烯
这些类之外存在
- 多塞平
- 脯氨酸
- 马普替林
Amitryptyline具有与ACh结构相似的R1-暗示对AChR起作用
这是脱靶作用，不良的抗胆碱能副作用
口干
尿retention留
昏迷？
镇静剂？
呼吸抑制？
除了对NE和5-HT具有选择性（或不具有选择性）外，许多TCA对NA，mAChR和H受体具有脱靶作用。
选择性NA代理…
- 阿莫沙平
- 地西拉明
- 马普替林
- 普鲁替林
- 三苯异丙胺
TCA副作用
取决于药物的个体作用。
具有H作用的药物：
- 睡意
- 体重增加
具有抗胆碱作用的药物-MAChR：
- 口干
- 模糊的视野
- 尿retention留
- 便秘
抗肾上腺素作用-alpha：
- 头晕
- 低血压，尤其是矫正或姿势改变时
- 睡意，晕厥前/晕厥？
过量的标志和迹象/陈述
- 抽搐
- 镇静剂
- 昏迷
- 呼吸抑制引起的缺氧
- 低温
快速的Na +通道→心律失常（QT延长，扭转型）
由于较大的芳香族R1基团，Lofepramine不会发生，阻止了其受组胺和肾上腺素能的影响
TCA药代动力学
- 快速而广泛的吸收
- 高度的首过
- 90–95％血浆蛋白结合
- 消除长寿命和半衰期
- 在im / desipramine中10–20hr
- 普鲁替林80小时
- 肝/肾缺乏症可延长半衰期
- 药物经肝盟代谢，经尿排泄
- 主要通过N-去甲基化或羟基 化进行代谢。 其次是继发性糖苷酸化 。
TCA互动
血浆蛋白结合发生竞争…
发生于：
- 阿司匹林
- 苯妥英
- 吩噻嗪
这可能会导致TCA从蛋白质转移到血液中。
发生细胞色素P抑制-OHC相互作用增加TCA浓度
- 所有TCA都可增强EtOH镇静作用
MAO抑制剂
MAO与线粒体相关。
MAO在突触前囊泡中起作用。 请记住，COMT也可以分解NA。
MAO-A-NA和5-HT分解
MAO-B — DA分解— Antiparkinsonian。
Clorgyline —选择性MAO-A
异戊二烯基-MAO-B选择性
Clorgyline和Deprenyl都是可逆的，具有更好的安全性。 在非典型抑郁症中有用。
- 抑制单胺的代谢
- 不可逆或可逆
- MAO-A和MAO-B都是不可逆的
- 仅可逆MAO-B
允许增加突触可用MA的另一种方法
奶酪效果
MAO可以分解酪胺，抑制作用可使酪胺替代交感神经中的NA，从而引起危险的高血压危象和中风。
通常，GIT壁中的MAO会代谢酪胺。
可以通过饮食中的胺替代莫氯贝胺，因此，酪胺可以替代MAO上的莫氯贝胺，从而可以逆转高血压危机。
MAOI的副作用
- 奶酪效果
- 搅动，幻觉
- 昏迷
- 呼吸抑制
- 震颤
- 失眠
- 甲状腺功能亢进
选择性MAOI
- 由于DA抑制作用，帕金森氏症未使用的MAO-B抑制剂。
毛伊动力学
- 口服易吸收
- 停药后，MAO抑制作用持续很长时间，长达3周（使用苯乙嗪）
- 传统的动力学参数无用，需要经验性的MAO活性测量。
MAOI互动
- 用乙醇镇静
- TCA的增强作用和抗胆碱能
- 氟西汀可导致5周戒断
- 血清素综合症的潜力
- 在MAOI启动之前需要SSRI“冲洗”，这在临床上非常重要。
TCA / MAOI问题
- 安全性和副作用很差
- 临床好转之前需要很长时间
SSRIs
- 氟西汀是该类别中的第一种药物-礼来
- 诺氟西汀代谢物活跃
- 西酞普兰（R-异构体）是H受体阻滞剂
- S-异构体，依他普仑使用。
- 帕罗西汀对依赖责任的SSRI最差。
5-HT选择性，效价，动力学的变化。
帕罗西汀是最有效的，依西酞普兰是最具选择性的。
SSRI动力学
- 氟西汀，舍曲林，西酞普兰，氟伏沙明，帕罗西汀具有活性代谢物。
SSRI方面
- 服用过量安全
- 搅动
- ka
- 焦虑症-进行发射时
- 失眠
- 性欲丧失
- 厌食症
- 偏头痛— 5-HT —血管活性
- 恶心/呕吐/腹泻（在GIT中直接介导的5-HT）
与抗抑郁药相比，抗焦虑药的反应更好？
非典型抗抑郁药和神经生物学适应
天肽
- 血清素再摄取促进剂
- 仅在法国
- 与TCA / SSRI一样有效
- 同样可以容忍
- 在动物模型中工作
双重动作
NA和5HT
- 度洛西汀
- 5HT>不适用
- 文拉法辛
- 5HT >>>不适用
- O-Desmethylvenlafaxine代谢产物对5HT再摄取的影响更大
- 米那普兰
- NA> 5HT
- Leomilnacipran（L-异构体活性）
NA重摄取抑制有益于疲劳
Milnacipran /度洛西汀用于神经性疼痛，文拉法辛用于焦虑症。
NA和DA
- 瑞波西汀
- NA选择性
- 突触可用的NA增加
- 安非他酮—韦布特林
- DA >>>不适用
- 突增可利用的NA和DA
- 在美国非常有效
代理商未在运输商上行事
- 米氮平
- Mianserin母体化合物， 诱导发育异常。
- + NA 通过阿尔法自动受体阻滞剂阻断其抑制作用
- 由于α异源受体诱导5HT释放，因此还促进了5HT功能。
- 还具有H阻滞作用
- 5-HTR和5-HTR阻滞物-较少的侧面（恶心）
- 5HT仍未打开，由于2/3型的阻滞增加了活性
- 奈法扎酮
- 弱5HT再摄取抑制
- 也是5HTR拮抗剂-较少的性副作用。
单药与双药抗抑郁药
双重阻断剂更有效吗？ 他们提供更好的风险/回报吗？
他们有更好的起效吗？
文献表明双重作用比单一作用更有效。
圣约翰草
API是Hypericin / Hyperforin。
- 与TCA一样有效
- 抑制MAO-A
- 非选择性单胺抑制
- 也有GABA能/谷氨酸能再摄取
苦瓜素
动力学
- MT和MT的褪黑激素激动剂
- 5HT
- 对重度抑郁症有效
- 没有性功能障碍
- 抗焦虑药
- 没有停药综合征
- 提高睡眠质量，白天无睡意
- 5％的生物利用度，T为2小时
- 通过CYP1A2（90％）和CYP2C9（10％）进行肝代谢
杂项— 5HT “调制器”
- 维拉唑酮
- 选择性吸收5HT，部分5HT激动剂
- 性面少，体重增加少，不镇静，抗焦虑
- 临床有效
- 伏氧西汀
- 5HT，5HT和5HT的拮抗剂
- 5HT的部分激动剂
- 5HT的激动剂
- 也是SSRI
- 有效治疗焦虑症，抑郁症
- 改善认知功能
- 更好的一面，仍然是胃肠道和性方面。
- 半衰期长，60小时，无活性代谢产物
药物遗传学
- SERT是备受追捧的多态目标。
- 可以使用基因组作图来预测患者间的药物作用。
神经生物学适应作为抗抑郁药延迟发作的假说原因
抗抑郁药到达大脑并在几周后才引起神经化学变化。
神经生物学适应的可能机制：
- 压力—（+）→CRF —（+）→ACTH —（+）→皮质醇—（+）→—（-）→BDNF→神经细胞凋亡/萎缩
- 突触前躯体树突状受体的超敏反应控制单胺释放到突触。
- 在SSRIs中，增加的突触可利用5HT下调自体受体
- 具有SSRI的Pindolol（5HT阻滞剂）可导致起效更快。
- 舌下前扣带回C减少，囊泡变大
- PET扫描可显示扣带中的葡萄糖代谢
- 海马灰质下降
- 增强与脑源性神经营养因子作用于TrkB-（+）→ 神经发生相关的5HT传递
- 这被称为抑郁症的神经营养素假说
抑郁症的神经营养因子假说的证据吗？
- 增加cAMP（通过PDE抑制剂，例如Rolipram）通过TrkB激活增加神经发生
- 是有效的广告
抗焦虑药和催眠药。
- 加巴
- 不适用
- 血清素
GABA活性影响NA / 5HT活性。
GABA受体
- 离子通道
- 控制膜的渗透性
- 氯化物介导
- 类固醇/苯并/巴比妥酸盐/微毒素位置
- 五聚体组成
巴比妥类药物/苯二氮卓类药物会变构地调节GABA-AR
组成
- α
- β
- 每个受体至少需要一个α和一个β才能发挥功能
- γ
- δ
已鉴定出17种不同的异五聚体受体。
苯并二氮杂
- 在α和γ之间的界面。
- 可以通过His101或His105或His126→Arg使GABA-A受体对地西 epa 不敏感 。
- α-镇静，抗惊厥和健忘症
- α—抗焦虑
- 髓鞘松弛是通过α，α和α介导的
通用GABA-A药理学
- 激动剂-麝香酚
- 拮抗药-荷包牡丹碱（非临床）
- 调解人（变构）—巴比妥类药物，苯二氮卓类，神经类固醇。
GABA-B药理学
GABA-B是GPCR。
- 激动剂-巴氯芬（解痉剂）
- 没有临床拮抗剂。
巴比妥类
尿酸衍生物。 变构GABA-A调节剂。 增加通道打开的持续时间。 通过锁定通道打开来进行操作。 不依赖于内源性GABA
巴比妥类药物的治疗指数较窄。
有效的肌肉松弛药和抗惊厥药。
高依赖性和过量。
过量
脑干抑制（心血管调节）和呼吸抑制。
退出
反弹症状，如严重的焦虑，惊厥，失眠。
对磷的影响
- 感应器
- 对药物的代谢耐受性
- 包括毒品
- 需要滴定
- 不是心理或生理上的宽容，重要的区别
苯二氮卓类
变构调节剂增加了GABA引起突触后GABA-A通道开放的可能性。
苯二氮卓类在形态上改变受体，以促进更容易的通道开放。
酒精打开通道 ，苯二氮卓类药物增强这种作用。 协同作用可能致命。
苯二氮卓类药物的历史
Roche-Posay秘密发现了氯二氮卓。
后来他们合成了地西p ，效力是氯地西oxide的 10倍。
后来，阿普唑仑合成了三唑并苯并二氮杂卓。 高效。
- 动作短
- 起病时间更长。
苯二氮杂structure结构
苯与杂环二氮杂7元环稠合。
- 苯（Benzo）
- 二氮杂卓-二（2）氮杂卓（氮）
催眠与焦虑
半衰期短的药剂对失眠有用。 快速发作使患者入睡。
焦虑症的快速行动，更长的半衰期有助于长期抗焦虑。
苯二氮卓类药物与睡眠的关系
睡眠障碍是原发性或继发性的。 次要原因包括神经精神疾病，例如精神病性抑郁症，抑郁症，躁郁症。
也被分类为失眠vs失眠。
原发性失眠是启动或维持睡眠的困难。 其他的失眠包括失眠多睡，包括嗜睡，发作性睡病，睡眠呼吸暂停，昼夜节律性睡眠障碍（与夜班和时差有关）。 晚期睡眠或早期睡眠阶段综合征。
