布雷特·魏斯 （ Brett Weiss）撰写
2019年二月
该文章最初在《头脑与大脑插图》中展出
查明存储器的蜂窝基础并非易事，但许多人认为它已经完成。
长期以来，神经科学家一直试图找出构成大脑记忆的分子基础的难以捉摸的细胞机制。 1949年，唐纳德·赫布（Donald Hebb）提出记忆存在于细胞装配体中，他称之为“英语”。 赫布（Hebb）认为，尽管在这段时间无法测验，但它是通过在记忆获得时通过加强或削弱神经连接来形成程序集的。 支持他的理论的神经科学家在1970年代和1980年代发现，通过刺激可以增强特定神经连接的强度-换句话说，突触是可塑性的（Poo等人，2016）。 突触强度的发现是范式的转变，并为Hebb的概念提供了实质性的证明，但整合记忆存储和突触可塑性的理论障碍仍然存在（Tonegawa等人，2015）。 赫布缺乏分子生物学的工具来验证印记的存在，但过去几十年见证了神经技术的惊人进步。 在过去的十年中，研究人员开始认为，他们已经找到了确凿的证据，证明赫布是正确的-记忆存在于细胞装配体中，我们几乎可以逐个细胞指出它们。
证明印章的存在并非易事，但许多人认为它已经完成。 这个想法是这样的：拿一组在动物获得记忆时处于活动状态的神经元，说他们正在学习，每次将它们放在一个特定的笼子里时，他们都会感到脚震。 在动物遭受电击的确切时刻，您可以在电击过程中活跃的每个神经元中放置一个遗传标记。 我说工作不容易。 至关重要的是，可以人为地控制放置的该标记，以便可以根据命令激活接收标记的每个神经元。 如果您随后将这种动物放在从未遭受过电击的新环境中，那么您会期望它们不必太担心被电击。 但是，如果您这样做并且人为地打开了最初的脚部电击过程中活跃的神经元，并且动物因恐惧而僵住了，那么您可能会开始认为自己已经做出了非常重要的发现。
刘等。 （2012年）进行了一项令人兴奋的研究，他们正是这样做的。 从技术角度来看，这是解决此问题的方法。 当神经元被激活时，一组特定的基因被表达。 通过创建人工遗传结构，研究人员能够将其中一个基因的自然表达与另外两个基因的表达联系起来：首先是荧光基因，因此可以可视化神经元，其次是引起神经元的光激活离子通道。在蓝光刺激下发射。 当神经元活动发生时，这些基因变得活跃，导致荧光基因和光激活离子通道的表达。 从理论上讲，表达这些基因的神经元将由神经元种群组成，这些种群在动物做某事（例如编码记忆）时处于活跃状态。
为了对此进行测试，首先将小鼠置于特定的环境B中，在该环境中它们会受到轻微的足部电击。 当老鼠回到自己的笼子里，然后回到背景B时，他们僵住了，大概是担心再次受到脚部震动。 理论上，在上下文B中发生的学习需要将脚部震动与上下文B相关联，从而引发冻结行为。 因此，一个单独的环境（上下文A）不会引发冻结行为，因为它从未与休克配对。 如预期的那样，当实验人员将实验小鼠置于上下文A中时，未观察到冻结行为。 但是，当动物处于背景B中时，它们不仅会受到脚部震动。 该基因构造被激活，将光敏离子通道分配给小鼠学习脚部震颤时活跃的所有神经元。 因此，当将这些动物放在环境A中时，但是这次却在刺激光敏受体时，约35％的小鼠表现出冰冻行为。 这表明，用光激活的通道标记了印记细胞，该通道可以通过人工刺激激活学习行为。
这项研究为恐惧记忆的行为表达提供了足够的记忆证据证据。 同时，它不一定提供证据表明这种标记的细胞系对于召回是必要的。 在这项研究中使用的遗传协议侧重于一个非常特殊的大脑区域，这是著名的记忆中心称为海马的一个子区域。 该小组继续进行理论分析，认为在进行情境恐惧调节期间，可能会在海马体的一系列区域（而不仅仅是他们针对的确切区域）中编码多个情景记忆标记。 因此，仍然存在这样的可能性，即不同区域中其他字母的激活可能引发相同的冻结反应（Liu等人，2012）。
神经科学家认为，赫布在将记忆与“细胞装配体”相关联方面走在正确的道路上，因为像此处提到的那样的研究提供了有力的证据证明这种分子存在这种形式。 因此，似乎神经科学家在识别编码记忆的神经底物方面取得了长足的进步。 这一切意味着，现在，科学家们可以研究特定的记忆印记细胞，而不是通过抑制或消融大规模脑区域来研究记忆。 面向Engram的技术为科学家提供了前所未有的内存研究精度。
参考文献
- 刘旭等。 “对海马体的光遗传学刺激激活了恐惧记忆的回忆。” Nature 484.7394（2012）：381。
- Poo M，Pignatelli M，Ryan T，Tonegawa S，Bonhoeffer T，Martin K，Rudenko A，Tsai L，Tsien R，Fishell G，Mullins C，Goncalves J，Shtrahman M，Johnston S，Gage F，Dan Y，Long J ，Buzsaki G，Stevens C（2016）。 “什么是记忆？ 字母的当前状态。” BMC生物学。 14（40）：1-18。
- Tanaka KZ和McHugh T（2018）。 “海马体作为记忆指数。” J Exp Neurosci。 12：1-4。
- Tonegawa S，Pignatelli M，Roy DS，Ryan TJ（2015）。 “记忆图存储和检索。” Curr Opin Neurobiol。 35：101–9。
